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　　随着中国改革开放的深入，美欧等西方国家对中国的民用机械技术出口限制也相对放松，所以中国方面利用这一难得的历史契机，引进了一大批西方先进技术。其中大连机车车辆厂于1982年至1983年和英国里卡多公司展开技术合作，使用西方技术对16V240ZJB型柴油机进行改良，并在1984年9月成功试制出第一台16V240ZJC型柴油机，除了总功率从16V240ZJB型柴油机的3300马力提高至3600马力外，可靠性也有了进一步提高。1985年9月，16V240ZJC型柴油机通过热工性能试验、扭振试验和100小时台架可靠性能试验。

　　此外，东风4C型机车的总体布置和电气控制方面也作了较大的改进，例如缩小了冷却间的长度并减少了散热器单节数量，第二司机室与冷却室之间增设了一个隔音间，降低该司机室的噪声以改善乘务员的工作环境，管路系统采用新型连接接头，而电气方面加装了双机重联、电阻制动、电子恒功励磁等装置。不过，这些改进在外观上并不能和东风4B有肉眼可见的区别，因此为了区别于东风4B，东风4C采用了深蓝色底色外加米黄色“腰际线”的涂装模式。

　　根据运用考核的反馈，大连机车车辆厂重新设计了车体外观，一改东风4B的整车圆弧过渡的外观设计，改用棱角分明的车体外形，并且加大了司机室前窗玻璃，又采用了新型的增压器。1987年12月，第一台采用改进设计的东风4-4003号车出厂，也一并交给赤峰机务段进行运用考核。1988年5月，东风4-4004号和东风4-4005号车试制完成，分别配属给北京铁路局丰台机务段和广州铁路局长沙机务段进行运用考核和牵引热工性能测试。

　　除了大连机车车辆厂外，大同机车厂、资阳内燃机车厂和青岛四方机车车辆厂分别于1995年、1996年和1998年开始生产东风4C型内燃机车。至1999年停产时大连机车车辆厂生产了465台（编号4001～4465）；大同机车厂生产了40台（编号0001～0040）；资阳内燃机车厂生产了333台（编号5004～5273、5276～5335）；青岛四方机车车辆厂生产了7台（编号2001～2006和4466），总产量达845台。

　　1992年10月11日凌晨2时55分，沈阳铁路局梅河口机务段的东风4C-4031号和东风4C-4045号车重联牵引2302次货物列车运行至沈吉线石门岭站准备进站停车会让323次旅客列车时，因列车的一个折角塞门被人为关闭导致列车无法制动，为避免列车相撞，2302次货物列车乘务组决定牺牲自己，要求石门岭站值班员开通安全线次货物列车在安全线尽头脱轨颠覆，两台机车内的4名司机全部遇难，机车报废，沈吉线分钟。因为四名司机舍生忘死的牺牲精神，避免了一次列车正面冲突事故，四名遇难司机被沈阳铁路局追认为革命烈士。